Das einst so mächtige Rom liegt in Trümmern. In der Stadt herrschen Elend und Zerfall und ihre Bewohner vegetieren im Schatten der mächtigen Borgia-Familie. Die letzte Hoffnung der ewigen Stadt ist nun Ezio Auditore – der Meisterassassine. Doch ihn erwartet ein erbarmungsloser Gegner. Cesare Borgia – ein Mann der noch ruchloser und brutaler vorgeht als sein Vater der Papst -, wird keine Ruhe geben, bevor er nicht ganz Italien unter sein Joch gezwungen hat. In Zeiten wie diesen ist Verschwörung eine alltägliche Waffe – sogar in den Reihen der Bruderschaft der Assassinen …