Несмотря на то что экспедиция была по тем временам чрезвычайно хорошо оснащена, она с самого начала несла с собой семена беды. Кроме матросов и ремесленников – и среди них, между прочим, большое количество шахтеров, что дает возможность представить себе основные надежды тех, кто финансировал экспедицию, – большинство искателей приключений были наемниками, то есть людьми, искавшими личной славы и выгоды. Также в экспедиции участвовали дюжина духовных лиц и несколько индейцев из числа привезенных первой экспедицией, обращенных в истинную веру и, как предполагалось, готовых стать миссионерами.
Колумб, представлявший собой странную смесь шарлатана, приспособленца и фанатика мореплавания, едва ли был человеком, способным эффективно управлять горячими и непокорными поселенцами. Более того, хотя испанцы и называли его Кристобалем Колоном, он по-прежнему оставался для них иностранцем. Однако основной причиной возникших проблем послужил тот факт, что из искателей приключений не получаются хорошие хозяева. Новая колония должна была давать зерно, а не золото. Индейцы, взбешенные поведением людей, привыкших за время войны разорять завоеванные земли и брать то, что им приглянулось, восстали. В результате погибла треть поселенцев, а неудача с посевами вызвала недостаток пищи. Колумб был вынужден ввести нормы потребления продуктов и обязать каждого человека, каков бы ни был его ранг, работать в поле. Этот приказ вызвал неизбежный результат. В 1496 году, когда Колумб вернулся в Испанию, доход от колонии был невелик, а жалобы многочисленны. Его по-прежнему хорошо принимали при дворе, однако епископ Фонсека был уже менее услужлив, а третью экспедицию из шести судов удалось подготовить только в начале 1498 года.