No obstante, los criterios más estrictos para definir una enfermedad implican varios puntos que no se cumplen en el caso de la depresión: por ejemplo, no se ha aislado perfectamente un agente etiológico, es decir, una causa necesaria y suficiente, como sucede en el caso de las enfermedades infecciosas. Si pensamos en la sífilis, la bacteria treponema pallidum es necesaria para que se produzca la enfermedad. En el caso de la depresión mayor, todo parece indicar que se trata de un problema multifactorial, una combinación de factores genéticos y ambientales, con la contribución adicional de factores biológicos que no son forzosamente genéticos. Esto complica las cosas porque realmente no sabemos si estamos ante una sola entidad patológica o ante muchas enfermedades que se parecen entre sí.