Против часовой стрелки

Наконец, регулировать долголетие особи может и ее половой партнер. В предыдущей главе я уже приводила пример самцов бурой сумчатой мыши, у которых феромоны самки запускают "программу быстрой смерти". У человека, скажем сразу, прямые взаимосвязи между общением с противоположным полом и продолжительностью жизни неизвестны, если не учитывать, конечно, корреляцию между одиночеством и смертностью у пожилых людей. А вот у других представителей животного мира разворачивается настоящая война полов.
Самцы дрозофилы, например, стремятся225 выбрать себе наиболее плодовитую самку и определяют это по количеству летучих феромонов, производство которых контролирует TOR. Таким образом, феромоны служат отражением общей интенсивности обмена веществ в организме самки.
После спаривания ситуация меняется. Самцу невыгодно оставлять самку в живых — тогда она сможет принести потомство от кого-нибудь другого. Поэтому, например, у червей в составе семенной жидкости, кроме сперматозоидов, есть белки, которые стимулируют226 работу TOR. Так самец заставляет самку не только как следует выносить потомство, но и погибнуть от износа организма вскоре после откладывания яиц. Но и самки не остаются в долгу: попадая в тело самца, феромоны заставляют227 его тратить энергию и истощать жировые запасы и, как следствие, сокращают жизнь — вероятно, тоже не без участия инсулина и TOR. Можно представить себе, что и в организме самцов бурой сумчатой мыши, которые гибнут после спаривания, творится нечто подобное.

Но организм человека не благотворительная столовая для бактерий. Если бы они просто отбирали нашу еду, не давая ничего взамен, иммунная система давно атаковала бы их, приняв за паразитов. Но она молчит (о том, почему это так, поговорим дальше). Взамен микробы откупаются целым списком добрых дел. Они помогают переваривать молекулы, с которыми не справляются наши пищеварительные ферменты (например, растительные углеводные волокна), производят витамины (К и некоторые из группы В), которые организм человека не умеет синтезировать сам, и защищают нас от других, патогенных бактерий, которые не довольствуются нашей обычной пищей и травят кишечник изнутри (как, например, некоторые клостридии).

Микробы и их люди заключили взаимовыгодный пакт о ненападении: они нас защищают, мы их не выгоняем. Чтобы его скрепить, обе стороны старались быть полезными друг для друга и за долгие годы сотрудничества стали зависимыми от этих отношений.

Дольше нас, как я уже упоминала, живут только некоторые киты, а продолжительность жизни человекообразных обезьян меньше, чем у людей, по крайней мере в два раза

Так или иначе, сегодня ограничение калорий (calorie restriction) считается самым эффективным негенетическим методом продления жизни (по крайней мере, у животных). Оно стало золотым стандартом "омоложения": если появляется246, например, новый маркер биологического возраста, то он должен отражать не только старение организма со временем, но и "омоложение" в результате голодания. Если ученые обнаруживают новый способ отдалить старение животного, его удобно сравнить247 с ограничением калорий — оказывается ли он эффективнее, чем "стандарт"?
Продление жизни под действием ограничения калорий хорошо вписывается в самые разные теории старения. В отсутствие энергии клетка накапливает меньше побочных продуктов обмена и медленнее изнашивается (аргумент из области теории ущерба и накопления молекулярного мусора). В то же время дефицит еды вызывает в клетке легкий окислительный стресс — и действует как горметин, запуская работу антиоксидантов и систем репарации (подкрепляя свободнорадикальную теорию старения). Если в клетке есть какая-то программа старения, то голодание ее отменяет, поскольку замедляет и размножение. Наконец, в отсутствие еды не работают гиперстимуляторы клетки — инсулин, инсулиноподобный фактор роста и TOR. Поэтому клетка включает аутофагию — переваривание белков и органелл, — чтобы добыть себе строительные материалы, и сдвигает баланс "размножение — поддержание" в сторону последнего, то есть репарации ДНК и ремонта других клеточных макромолекул.
У ограничения калорий есть и другие полезные эффекты. Например, при голодании снижаются концентрации гормона роста, инсулина и ИФР в плазме крови и возрастает количество стресс-гормонов надпочечников. Вместе эти события приглушают248 воспаление в организме, что может быть полезно для лечения разных болезней вне зависимости от продления жизни. Кроме того, голодание оставляет клетки без глюкозы, что сильнее всего бьет249 по раковым и сенесцентным клеткам. И те и другие питаются в основном глюкозой, расходуя ее быстро и неэффективно. В отсутствие глюкозы стареющие клетки перестают выделять провоспалительные белки, а раковые клетки гибнут. Именно поэтому голодание иногда назначают250 после операций и при лечении опухолей.

Первые данные о том, как ограничение в еде влияет на продолжительность жизни, появились из бытовых наблюдений. После Первой мировой войны правительственный советник по продовольствию в Дании подсчитал237, что смертность в Копенгагене сократилась на 34% — и связал это с тем, что жители столицы были вынуждены меньше есть из-за прекращения торговли с США и Великобританией.
Похожая история развернулась238 в Норвегии уже во время Второй мировой войны: страна была оккупирована, еды стало не хватать и количество смертей от сердечно-сосудистых заболеваний упало на 30% по сравнению с довоенным временем.
Третий эксперимент невольно поставили над собой жители Окинавы: до середины прошлого столетия средняя продолжительность жизни на острове была выше, чем в среднем по Японии, а долгожители встречались в четыре-пять раз чаще, чем в других цивилизованных странах. Исследователи связывают239 это с тем, что традиционный рацион окинавцев — овощи, фрукты, рыба, соя и рис — содержит меньше калорий, чем рацион жителей других регионов Японии. Правда, в 1960-е годы на остров проникли американцы и привезли с собой культуру фастфуда. И уже сейчас рожденным на Окинаве людям не приходится240 рассчитывать на особое долголетие.
Однако ни одна из этих историй не соответствует критериям научного эксперимента, поэтому сложно считать их доказательством того, что ограничение калорий влияет на продолжительность жизни. Строго говоря, на людях это до сих пор не доказано. Тем не менее уже есть множество результатов, полученных на животных. Первый из них появился241 в 1939 году. Это была работа на крысах, которых ограничивали в еде на 300–1000 дней. Оказалось, что недокормленные животные не только растут медленнее своих сверстников, но и живут дольше.

Несложно представить себе, что произойдет, если клетки в организме перестанут работать синхронно. Допустим, наступила ночь и во всех органах царствует белок PER, а гены CLOCK и BMAL1 молчат. Но вдруг в организм из холодильника поступает бутерброд. Клетки кишечника чувствуют еду, в них просыпается mTOR и замедляет наступление дня. К утру оказывается, что в некоторых клетках давно уже "светло" и им нужна еда, а в других еще ночь и они не готовы переваривать еду, равно как и выполнять другие физиологические функции, например выделять гормоны. Возможно, поэтому сбой биоритмов связывают с самыми разными заболеваниями — от ожирения231 и сердечно-сосудистых болезней до рака232. Эти опасности могут подстерегать не только любителей есть по ночам, но также людей, работающих в ночную смену или много путешествующих. Есть даже подозрение, что из-за электрификации полярных регионов выросла233 заболеваемость раком234 у жителей Арктики.

Синдром Ларона встречается по всему миру, что указывает на его древнее происхождение и, вероятно, определенные преимущества, которые он дает своим носителям. Их жизнь нельзя назвать215 здоровой: у многих пациентов с синдромом Ларона развиваются неврологические отклонения и почти все они страдают ожирением. Работы, в которых описано их здоровье, во многом расходятся: одни отмечают, что носители синдрома отличаются повышенными умственными способностями и устойчивостью216 к диабету, другие — наоборот, находят у них психологические расстройства и склонность217 к диабету. Тем не менее все авторы отмечают, что эти пациенты живут не меньше здоровых людей (до 80–90 лет218), невзирая на замедленное половое созревание (или благодаря ему?), а также надежно защищены от рака. Это неудивительно, если учесть, что во многих известных видах опухолей белки ИФР гиперактивны, а высокие люди (с повышенным уровнем гормона роста) в среднем страдают от онкологических болезней чаще, чем низкие. В этом смысле носители синдрома Ларона похожи на летучих мышей: у тех есть похожая мутация219 в гене рецептора гормона роста, они развиваются медленно, невзирая на интенсивный обмен веществ, и тоже практически не болеют раком

В отличие от теории квазипрограммы, которая напрямую продолжает идею антагонистической плейотропии, теория гиперфункции пока не нашла большой поддержки в научном сообществе. Геронтолог из Гарварда Вадим Гладышев, например, считает203, что гиперфункция плохо стыкуется с накоплением молекулярных повреждений. Если старение вызвано чрезмерной активностью клеток, то как быть с системой внутриклеточного ремонта, которая, наоборот, с возрастом работает все хуже?
К тому же если главная причина старения — в гиперфункции, а молекулярный мусор не так важен для продолжительности жизни, то системы, которые этот мусор производят, должны ускользать из-под контроля естественного отбора. В таком случае они должны производить все больше и больше мусора (потому что ломать гораздо дешевле, чем чинить) — пока поломок не станет так много, что они начнут сокращать жизнь наравне с гиперфункцией органов. Это тот же аргумент про бочку с вытекающей водой и короткой дощечкой, с которого я начала разговор о причинах старения: ни одна не может быть главной, все системы защиты от старости работают одинаково плохо.
У М. Благосклонного и на это находятся свои аргументы. Ни один человек, говорит он204, не умирает от накопления в клетках молекулярного мусора. А также от укорочения теломер, истощения клеточных запасов или износа тканей. Люди умирают от инфарктов, инсультов и опухолей — катастрофических событий внутри тела, когда те или иные органы перестают работать. А эти события, в свою очередь, напрямую вызваны гиперфункцией физиологических процессов: повышенным давлением, разрушением костей, ожирением и десятками других. Молекулярный мусор и поломки, безусловно, накапливаются в клетках и между ними, но не успевают привести организм к смерти, катастрофа случается раньше.

Старость, по Благосклонному, предстает в виде гиперфункции, гипертрофированного проявления программы развития. Каждое нарушение, которое возникает с возрастом, можно объяснить через преувеличенное, избыточное или ненужное продолжение какого-либо процесса развития. Например, старческая гипертония — это итог непрерывного повышения давления. Человек появляется на свет с низким артериальным давлением, и это оправдано его небольшим размером — сердцу не нужно сильно прокачивать кровь, чтобы она дошла до кончиков пальцев. По мере того как ребенок растет, а тело его становится длиннее, мышечные волокна в стенках сосудов постепенно сжимаются, уменьшая просвет сосуда и увеличивая давление. Так оно достигает значений, характерных для взрослого здорового человека. Но, будучи один раз запущена, программа не выключается, — и давление продолжает расти, пока не превращается в гипертонию, типичное возрастное состояние.
То же происходит и со зрением: пока ребенок маленький, ему важно рассматривать близко расположенные объекты, и минимальное фокусное расстояние — то, на котором он различает предмет, — у него всего несколько сантиметров. С возрастом для человека становятся важны и более далекие объекты, поэтому хрусталик (линза, которая преломляет свет в глазу) растет и становится жестче и минимальное фокусное расстояние достигает 16 см в 40 лет, а к 60 может дойти до 100 см. Так развивается дальнозоркость, которую часто можно встретить у пожилых людей.
Подобные механизмы можно найти в составе самых разных возрастных болезней. Чрезмерное свертывание крови вызывает тромбоз, избыточное воспаление — аутоиммунные реакции, неумеренное накопление жирных кислот — ожирение. Все это Благосклонный считает следствием того, что у программы развития нет естественного выключателя. Чем быстрее растет организм, тем лучше для размножения, и так ли важно, что будет потом? Поэтому нет никакого повода обзаводиться системой сдержек, и если маховик раскручен, организму уже не под силу его остановить.

История с репрограммированием целого организма находится еще только в начале своего пути. Данных пока немного, и мы до сих пор не знаем187, удастся ли таким образом продлить жизнь здоровым животным. Кроме того, в экспериментах использовали специально выведенные линии мышей: они генетически модифицированы, чтобы запускать работу факторов Яманаки в ответ на лекарство. Едва ли этот метод напрямую можно будет применить к людям. Значит, придется придумать какие-то методы доставки "коктейля Яманаки" во взрослый организм.
Пока наиболее реалистичными выглядят методы локального репрограммирования188, которые тоже постепенно начинают пробовать на мышах. Например, в эксперименте 2018 года на спине у мышей создавали незаживающую рану (для этого края раны отделяли от центра специальным стеклом), а внутрь нее вводили обезвреженные вирусы со специальным набором факторов транскрипции. Вирусы проникали в клетки соединительнотканного слоя кожи и с помощью факторов транскрипции превращали их в клетки поверхностного слоя кожи. Подобным образом удалось перепрограммировать клетки из одного типа в другой и зарастить раневую поверхность. Можно предположить, что таким же способом однажды удастся восстановить и поврежденные органы человека