En particular hay dos áreas cerebrales responsables: la corteza prefrontal y el sistema límbico. Para simplificar, la corteza prefrontal es básicamente la parte pensante del cerebro y el sistema límbico es la parte sintiente. En la depresión algo funciona mal en la forma en que estas regiones actúan y se comunican entre sí. Se supone que la corteza prefrontal pensante ha de ayudar a regular el sistema límbico sintiente, pero no hace un buen trabajo.